Klassifikationen - Praxis für Pathologie Lübeck

Im Rahmen der histopathologischen Befundung wird eine Vielzahl von Parametern erhoben, durch die insbesondere im Rahmen der onkologischen Diagnostik die weitere Therapie gebahnt, beeinflusst und sogar bestimmt wird. Klassifikationen helfen dem Pathologen, die Befunde zu objektivieren und diese in strukturierter Form mitzuteilen.

Präneoplasien

Präneoplasien werden in der Regel graduiert. Dies dient der Prognoseabschätzung und damit zur Festlegung des therapeutischen Vorgehens.

Zervix

Zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN)

Die CIN werden entsprechend der WHO-Klasssifikation eingeteilt.

Die Einteilung der CIN erfolgt nach einem dreistufigen System. Die CIN 1 entspricht einer geringgradigen squamösen intraepithelialen Läsion. Die CIN 2 und 3 entsprechen einer hochgradigen squamösen intraepithelialen Läsion. CIN 3 entspricht einem Carcinoma in situ.

Geringe Dysplasie (CIN 1):
Dysplastische Zellen und wenige Mitosen bevorzugt im basalen Drittel des Epithels. Obere zwei Drittel des Epithels mit Zeichen der Ausreifung.
Mäßige Dysplasie (CIN 2):
Dysplastische Zellen bevorzugt in der basalen Hälfte bis Zweidritteln des Epithels oder dysplastische Zellen mit schweren nukleären Atypien im basalen Drittel des Epithels. Stärkere nukleäre Atypien als bei CIN1. Mitosen in den basalen Zweidritteln des Epithels, teilweise atypische Mitosen.
Schwere Dysplasie (CIN 3):
Dysplastische Zellen den basalen Zweidritteln des Epithels bis kompletter Schichtungsverlust. Mitosen in allen Epithelschichten, atypische Mitosen.

Kolon

Intraepitheliale Neoplasien (IEN) des Kolons

Nach der neuen WHO-Klassifikation (2000) wird der Begriff “Dysplasie” durch den Terminus “intraepitheliale Neoplasie” ersetzt.

Für die intraepitheliale Neoplasie (IEN) wird ein zweistufiges Gradingsystem angewandt:

Geringgradige intraepitheliale Neoplasie:
Adenomähnliches Wachstum mit tubulärer/tubulär verzweigter, seltener villöser Architektur. Auskleidendes Epithel zwei- bis dreireihig, zylinderförmig mit eosinophilem Zytoplasma und mit basal angeordenten (polaren) stiftförmigen KerneDieses Epithel reicht bis zur Oberfläche und zeigt keine Ausreifung.
Hochgradige intraepitheliale Neoplasie:
Mehrreihiges eosinophiles Zylinderepithel mit vesikulären, hyperchromatischen, anisomorphen Kernen, deren Polarität gestört ist. Die Kerne reichen bis in die obere Epithelhälfte. Irreguläre, dicht gelagerte Krypten mit schweren Architekturstörungen (Drüsen-in-Drüsen, siebförmiges Wachstum). Diese Veränderungen sollten in mehr als zwei Krypten vorliegen.

Mundhöhle

Mundhöhle: Plattenepitheliale Dysplasien

Das Grading plattenepithelialer Dysplasien ist wichtig für die Einschätzung des malignen Potentials hinsichtlich eines invasiven Tumorwachstums.

Das Grading der plattenepithelialen Dysplasien setzt sich zusammen aus dem Vorhandensein oder Fehlen von Eigenschaften des normalen Plattenepithels und Malignitätskriterien in verschiedenen Abschnitten des betroffenen Epithels.

Eigenschaft	geringe Dysplasie	mäßige Dysplasie	hochgradige Dysplasie = Carcinoma in situ
	SIN 1	SIN 2	SIN 3
dichte Kernlagerung	basal	bis in das mittlere Drittel	bis in das obere Drittel
Kernatypien	gering	mittel *	hoch
Chromatinverteilung	normal	Kernwandhyperchromasie mit zentraler Aufhellung	grobschollige Verklumpungen
Mitosen	basal	untere Hälfte	bis in das obere Drittel
Einzelzelldyskeratosen	keine	keine	möglich

* bei hochgradigen Kernatypien sollte nach WHO2005 nach SIN3 upgegradet werden.

Barrett

Klassifikation intraepithelialer Neoplasien der Barrett-Mukosa

Intraepitheliale Neoplasien der Barrett-Mukosa unterliegen einer hohen Interobserver-Varianz. Im Rahmen einer Konsensus-Konferenz wurde ein Klassifikationsschema zur Standardisierung der Terminologie und Diagnostik erarbeitet.

Intraepitheliale Neoplasien werden wie folgt klassifiziert:

Keine intraepitheliale Neoplasie
Fragliche intraepitheliale Neoplasie, bzw. V.a. intraepitheliale Neoplasie
Geringgradige („low grade“) intraepitheliale Neoplasie
Hochgradige („high grade“) intraepitheliale Neoplasie

Histologische Merkmale der gering gradigen („low grade“) intraepithelialen Neoplasie

Weitgehend erhaltene Kryptenarchitektur
Zellpolarität weit gehend erhalten
Verschiebung der Kern-Plasma-Relation
Stäbchenförmige, mäßig hyperchromatische Zellkerne
keine Ausreifung nach luminal
Abrupter Übergang von nicht-neoplastischem zu neoplastischem Epithel

Histologische Merkmale der hoch gradigen („high grade“) intraepithelialen Neoplasie

Kryptenarchitekturstörungen mit Ausknospungen und Verzweigungen
Verlust der Zellpolarität
Hyperchromasie der Zellkerne
Vermehrte Mitosen, atypische Mitosen
Prominente Nukleolen
Keine Ausreifung nach luminal

Histologische Merkmale des Adenokarzinoms in Abgrenzung zur hochgradigen („high grade“) intraepithelialen Neoplasie

Extreme Verzweigung neoplastischer Drüsen mit Kalibersprüngen
Dissoziation neoplastischer Drüsen
Infiltration der Muscularis mucosae
Lymph- oder Blutgefäßeinbrüche

Vagina

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Analbereich

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Pankreas

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Typing

Tumorhistologieschlüssel/Morphologieschlüssel

Maligne und präinvasive Tumoren werden bei uns histogenetisch klassifiziert und entsprechend den Anforderungen des Schleswig-Holsteinischen Krebsregisters anhand des ICD-O-M2 verschlüsselt.

Der Morphologieschlüssel wird im Befund vermerkt. Die Verschlüsselung ist so spezifisch wie möglich durchzuführen. Entitäten-übergreifende Morphologieschlüssel (z.B. Karzinom o.n.A..) sollen vermieden werden. Der Morphologieschlüssel wird in der Tumorklassifikation dem Grading und der pTMN-Klassifikation vorangestellt. Benigne Läsionen werden nicht verschlüsselt, d.h. nur Schlüssel mit den Suffixen 2, 3, 6 und 9 werden verwendet.

Es bedeuten:

MXXXX/0 : Tumor unklarer Dignität
MXXXX/1 : gutartiger, nicht metastasierungsfähiger Tumor
MXXXX/2 : präinvasiver Tumor, Carcinoma in situ, hochgradige Dysplasie
MXXXX/3 : invasiver, metastasierungsfähiger maligner Primärtumor
MXXXX/6 : Tumormetastase
MXXXX/9 : Maligner Tumor, unklar ob Primärtumor oder Metastase

Grading

Histopathologisches Grading

Die Tumoren werden entsprechend der WHO und der UICC graduiert. Es bedeuten:

GX : Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden.
G1 : Gut differenziert
G2 : Mäßig differenziert
G3 : Schlecht differenziert
G4 : undifferenziert

Bei bestimmten Entitäten gelten:

GB : Borderline-Tumor
G0 : Grading ist nicht vorgesehen (Diese Verschlüsselung sollte wegen möglicher Missinterpretation nicht verwendet werden!)

Die Begriffe hoch, niedrig, hochgradig, niedriggradig oder mittelgradig differenziert sollen nicht verwendet werden, da eine Gefahr der Verwechslung und Missinterpretation besteht (hoch differenziert vs. hoch maligne).

Besonderheiten:

Beim Prostatakarzinom wird das Grading entsprechend dem pathologisch-urologischen Arbeitskreises nicht mehr angegeben. Es wird nur noch das Gleason-Grading und die davon abgeleiteten Grading-Systeme angegeben.
Beim Mammakarzinom wird das Grading nach Elston et al. bestimmt.
Das Grading maligner Teratome des Ovars erfolgen nach Angaben des AFIP-Atlas of Tumor Pathology Vol. 23 p.270
Beim Schilddrüsenkarzinom beeinflusst die Morphologie und das Grading das pT-Stadium.
Beim Leberzellkarzinom wird das Edmondson-Steiner-Grading angewendet.
Beim Karzinom des Corpus uteri findet das Grading nach Creasman Anwendung.

Lit.:

S3-Leitlinien Mammakarzinom
Edmondson HA, Steiner PE (1954): Primary carcinoma of the liver: a study of 100 cases among 48900 necropsies. Cancer 7: 462-504
Creasman WT, Odicino F, Maisoneuve P et al. (2001): FIGO Annual report on the results and treatment in gynaecologcal cancer, vol 24. Carcinoma of the corpus uteri. J. Epidemiol. Biostat. 6: 45-86
TMN Klassifikation maligner Tumoren (7. Auflage), Springer-Verlag

Endometr.

Grading endometrioider Adenokarzinome des Endometriums

Das Grading des Typ I-Adenokarzinoms des Endometriums ist ein entscheidender Faktor zur Prognoseabschätzung.

Das Grading setzt sich aus den Faktoren „Wachstumsmuster“ und „Kernpleomorphie“ zusammen.

	G1	G2	G3
Wachstumsmuster*	bis 5% solider Anteil	6-50% solider Anteil	über 50% solider Anteil
Kernpleomorphie**	gering	mäßig	hoch

*solider Anteil: nicht squamös, nicht morulaartig
** hochgradige Kernatypien erhöhen das Grading um einen Malignitätsgrad (G1 à G2, und G2 à G3)

(nach WHO 2003)

Mamma

Grading invasiver Mammakarzinome

Invasive Mammakarzinome werden unabhängig von ihrer histogenetischen Klassifikation anhand eines Summenscores graduiert. Die S3-Leitlinie Mammakarzinome legt das Grading nach Elston und Ellis fest. Das Grading erfolgt bei allen invasiven Mammakarzinomen. Ausgenommen sind Fälle mit schlechter Konservierung oder bei zu geringer Probengröße (weniger als 10 HPF).

	Kriterien		Scorewerte
Tubulusbildung	> 75%		1
	10 – 75%		2
	< 10%		3
Kernpolymorphie	gering		1
	mäßig		2
	stark		3
Mitoserate * (Mitosen/10 HPF)	SFZ 25	SFZ 20
	0 -10	0 – 8	1
	11 – 20	9 – 16	2
	> 20	> 16	3
Summenscore: 3 bis 9
Summenscore	Grading		Definition
3, 4, 5	G1		gut differenziert
6, 7	G2		mäßig differenziert
8, 9	G3		schlecht differenziert
*Die angegebenen Mitosen beziehen sich auf die Diagnostik-Mikroskope Leica DMLB und Leica DMl mit dem 40x-Objektiv und 10xOkularen mit der Sehfeldzahl 25 bzw. 20.

Lit.: Elston CW and Ellis IO (1991): Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 19:403-410

Niere

Graduierung von Nierenzellkarzinomen nach Fuhrman.

Das international anerkannte und am meisten verwendete Grading nach Fuhrman dient der objektiven Graduierung von Nierenzellkarzinomen.

Grad	Kerngröße in µm	Kernform	Chromatin	Nukleolen
1	unter 10	rund	dicht	unauffällig
2	15	rund	fein-granulär	klein, nicht sichtbar bei 10xVergrößerung
3	20	rund/oval	grob-granulär	prominent
4	über 20	pleomorph/ multilobulär	hyperchromatisch, offen	Makronukleolen

Literatur: AFIP: Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures. Murphy WM et al. 2004

Nierenzellkarzinom

Ovar

Universelles Grading-System für Ovarialkarzinome nach Shimizu/Silverberg

Das Grading wird für alle rein epithelialen Karzinome des Ovars angewendet.

Beurteilt werden

das vorherrschende Wachstumsmuster,
der Grad der Kernpolymorphie und
die mitotische Aktivität.

Anhand des daraus resultierenden Summenscores erfolgt die Graduierung (Grad 1 = gut differenziert, Grad 2 = mäßig differenziert und Grad 3 = schlecht differenziert).

Score-Wert	prädominantes Wachstumsmuster	Kernpolymorphie	Mitosen pro 10 HPF
			SFZ 20	SFZ 25	0,345 mm²
1	glandulär	gering	0 – 6	0 – 8	0 – 9
2	papillär	mäßig	7 – 17	9 – 21	10 – 24
3	solide	stark	über 17	über 22	über 25

	Grad 1	Grad 2	Grad 3
Summenscore	3 – 5	6 und 7	8 und 9

Grading von Teratomen des Ovars

Primäre und metastatische (!) unreife Teratome werden histologisch auf der Basis des Anteils unreifen neuroepidermalen Gewebes gegradet.

Für das akkurate Grading von Teratomen muss ausreichend Material eingebettet sein (ein Block pro cm des Maximaldurchmessers des Tumors). Es wird der Flächenanteil unreifen neuroektodermalen Gewebes in Form von low power-fields (Objektiv 4x) pro Schnitt angegeben.

Es bedeuten:

Grad 0: Nur reifes neuroektodermales Gewebe.
Grad 1: Wenige Foci unreifen neuroektodermalen Gewebes mit einem Flächenanteil von weniger als einem low power-field in jedem Schnitt.
Grad 2: 2 oder 3 low power-fields unreifen neuroektodermalen Gewebes in irgendeinem Schnitt.
Grad 3: 4 oder mehr low power-fields unreifen neuroektodermalen Gewebe in irgendeinem Schnitt.

Ausnahmeregelung: Manchmal zeigen unreife Teratome nur verhältnismäßig wenig neuroektodermales Gewebe. In diesen Fällen kann auf der Basis unreifen non-neuronalen Gewebes, zum Beispiel zellreichem Mesenchym, gegradet werden.

Prostata

Grading von Prostatakarzinomen

Prostatakarzinome werden anhand des histologischen Wachstumsmusters graduiert. Das Grading erfolgt primär anhand des Gleason-Gradings und wird anschließend in das Grading nach Prognosegruppen entsprechend dem Vorschlag der ISUP (2015) übersetzt. Diese Gruppierung wird auch in der künftigen WHO-Klassifikation (2016) empfohlen. Zusätzlich erfolgt für die Krebsregistermeldung eine Übersetzung in das übliche Grading nach UICC (G1 bis G3). Das Grading des pathologisch-urologischen Arbeitskreises wird nicht mehr verwendet.

Das Gleason-Grading entspricht einem Summen-Score der beiden häufigsten Wachstumstypen eines Tumors. Finden sich mehr als zwei Wachstumsmuster, werden das flächenmäßig größte und das am schlechtesten differenzierte angegeben Es bedeuten:
Gleason-Pattern 1: gut umschriebene Knoten gleichförmiger, dicht gepackter, aber separater Drüsen (nicht an Prostatastanzen diagnostizierbar).
Gleason-Pattern 2: im Vergleich zu Pattern 1 schlechter umgrenzt, Drüsen sind lockerer gelagert und zeigen Kaliberschwankungen (nicht an Prostatastanzen diagnostizierbar).
Gleason-Pattern 3: invasives Muster mit Umwachsen von präexistenten Drüsen. Größen- und Formschwankungen der Drüsen, mikroazinäre Drüsen. Kribriforme Drüsen mit glatten abgerundeten Konturen werden nach dem aktualisierten Vorschlag des Gleason Gradings jetzt unter dem Muster 4 diagnostiziert. Drüsenverzweigungen sind innerhalb des Gleason-Pattern 3 möglich. Ebenso sollen Längsschnitte durch geschlängelte Drüsen, die eine Fusion vortäuschen, unter dem Gleason-Pattern 3 diagnostiziert werden. Im Zweifel zwischen Gleason-Pattern 3 und Gleason-Pattern 4 soll dem Gleason-Pattern 3 der Vorzug gegeben werden.
Gleason-Pattern 4: Drüsenfusionen aus mehr als zwei eindeutigen verschiedenen Drüsen, kribriformes, anastomosierendes oder glomeruloides Wachstumsmuster. Der Ausdruck „hypernephroid“soll nicht mehr verwendet werden
Gleason-Pattern 5: solides und dissoziierendes Wachstumsmuster, Tumornekrosen

Besondere Wachstumstypen werden im Gleason-Grading wie folgt klassifiziert:

Muzinöse Adenokarzinom wurden früher automatisch dem Gleason-Pattern 4 zugeordnet. Sie sollen heute entsprechend der oben angegebenen Wachstumstypen klassifiziert werden
Variabel/nicht definiert: Adenokarzinom mit neuroendokrinen Zellen, Plattenepithel- karzinom, adenosquamöses Karzinom, Adenokarzinom mit onkozytären Eigenschaften, kleinzelliges neuroendokrines Karzinom

Die aktuelle Übersetzungsliste des Gleason-Scores sieht wie folgt aus:

Gleason-Score	Prognosegruppe	WHO
2 -5	I	G1
6	I	G1
7a (3+4)	II	G2
7b (4+3)	III	G2
8	IV	G3
9, 10	V	G3

Sarkome

Grading von Weichteilsarkomen

Das FNCLCC-Grading entspricht einem Summen-Score. Voraussetzung der Anwendung ist die Einbettung von mengenmäßig ausreichendem und repräsentativem Tumormaterial (Grundregel: mindestens 1 Block pro 1 cm des Maximaldurchmessers).

Score für die Tumordifferenzierung im FNCLCC-System

	Histologischer Typ
Score 1	Gut differenziertes Liposarkom Gut differenziertes Fibrosarkom	Gut differenziertes Leiomyosarkom
Score 2	Myxoides Liposarkom Konventinelles Fibrosarkom Myxofibrosarkom	Konventionelles Leiomyosarkom Malignes fibröses Histiozytom mit storiformem Muster
Score 3	Rundzelliges Liposarkom Pleomorphes Liposarkom Entdifferenziertes Liposarkom Schlecht differenziertes Fibrosarkom Mesenchymales Chondrosarkom Osteosarkom Ewing-Sarkom / PNET Synoviales Sarkom	MFH ohne Wachstumsmuster Riesenzellhaltiges MFH Inflammatorisches MFH Schlecht differenziertes Leiomyosarkom Pleomorphes Leiomyosarkom Epitheloides Leiomyosarkom Rhabdomyosarkom (embryonal oder alveolär)

Einzel-Scores

Score	Tumordifferenzierung (s. auch oben)	Tumor- nekrosen	Mitosen
			SFZ 18	SFZ 20	SFZ 25
0	-	keine	-	-	-
1	Ausgeprägte Ähnlichkeit mit adultem Gewebe	< 50 %	0 – 9	0 – 10	0 -13
2	Sicherer histologischer Typ	> 50 %	10 – 19	11 – 22	14 – 27
3	Schlechte Differenzierung oder unsicherer histologischer Typ	-	≥ 20	≥ 22	≥ 27

Summen-Scores

	Grad 1	Grad 2	Grad 3
Summenscore	2-3	4-5	6-8

Foll. Lymphome

Grading von follikulären Lymphomen

Das Grading von follikulären Lymphomen wurde nach der WHO-Klasssifikation von 2001 entsprechend der Methode nach Mann und Berard durchgeführt. Für follikuläre Lymphomen wurde nach Berard ein dreistufiges Gradingsystem angewandt.

Im Bereich repräsentativer neoplastischer Follikel sollten 10 bis 20 HPF ausgewählt werden. Dabei werden sehr enge morphologische Kriterien an den Nachweis von Zentroblasten gestellt.·

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation werden Grad I und Grad II als Grad I/II (low grade) zusammengefasst.

Grad I:
- 0 – 5 Zentroblasten pro HPF (“high power field”; x40-Objektiv; 0.159 mm²).
Grad II:
- 6 – 15 Zentroblasten pro HPF
Grad III:
- > 15 Zentroblasten pro HPF

INach der aktuellen WHO-Klassifikation werden die follikulären Lymphome Grad 1 und Grad 2 als follikuläres Lymphom Grad 1/2 zusammengefasst.

Lit.: Mann RB, Berard CW (1983) Criteria for the cytologic subclassification of follicular lymphomas: a proposed alternative method. Hematol Oncol 1:187-192

Urothel-CA

Das Typing und Grading urothelialer Neoplasien dient der Behandlung und Prognoseabschätzung der urothelialen Läsionen.

Das Typing und Grading urothelialer Neoplasien erfolgt anhand des Wachstumsmusters, der Veränderungen im Urothel, des Vorhandenseins oder Fehlens der Deckzellen, der Anzahl und Verteilung von Mitosen und fakultativ der Stromaveränderungen.

	Papillom	PUNLMP	Nicht-invasives papilläres urotheliales Karzinom, low grade	Nicht-invasives papilläres urotheliales Karzinom, high grade	Urotheliales Carcinoma in situ	Invasives Urothel-karzinom
Wachstum	papillär, ohne Fusionen	papillär, ohne Fusionen	papillär, mit Verzweigungen und Fusionen	papillär, mit Verzweigungen und Fusionen	flach	invasiv
Urothel	keine Atypien	max. minimale Atypiengering erhöhte Zelldichteüber 7 Zelllagen verbreitert	Polaritäts-störung der Kerne,geringe Pleomorphie	Polaritäts-störung der Kerne, hohe Pleomorphie	Polaritäts-störung der Kerne, hohe Pleomorphie	hohe Pleomorphie
Deckzellen	prominent	vorhanden	fehlen, aberrantes Muster für CK20	fehlen, aberrantes Muster für CK20	können vorhanden sein	fehlen
Mitosen	selten, dann basal	selten, dann basal	mäßig häufig	häufig	häufig	häufig
Stroma	Ödem, Enzündungs-zellen					Neo-angiogenese

(nach WHO2004)

Lunge

Das Grading von plattenepithelialen Karzinomen der Lunge gilt als wichtiger prognostischer Marker für die Prognose.

Das Grading des Plattenepithelkarzinoms der Lunge setzt sich zusammen aus Wachstumseigenschaften in Höhe der Invasionsfront, der Größe der Tumorzellnester sowie dem Vorhandensein oder Fehlen von Interzellularbrücken.

Die Prognose wird jedoch vornehmlich bestimmt durch das Tumorstadium, nicht so sehr durch den Differenzierungsgrad, wobei Neoplasien mit stark ausgedehnten Nekrosen mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind als solche ohne Nekrosen (WHO 2004).

	G1	G2	G3
Invasionsfront	abgerundet oder ausgefranst	abgerundet oder ausgefranst	ausgefranst, plump invasiv
Größe der Tumornester	variabel	variabel	variabel, aber oft klein und mit Einzelzellen
Verhornung der Zellen und Interzellularbrücken	prominent	fast immer vorhanden, aber weniger prominent	minimal oder fehlend
Hornperlen	oft	oft	selten

Varianten des G3-Plattenepithelkarzinoms:

basaloides Plattenepithelkarzinom
kleinzelliges Plattenepithelkarzinom
spindelzelliges (sarkomatoides) Plattenepithelkarzinom (eigene Tumorentität nach WHO)
Lymphoepitheliom-ähnliches Plattenepithelkarzinom (nach WHO Subtyp des großzelligen Karzinoms)
(modifiziert nach Damjanow und Fan 2007)

Das Grading der pulmonalen Adenokarzinome wird als mit ausschlaggebender Prognosefaktor beschrieben. Das Grading der pulmonalen Adenokarzinome wird definiert über das Wachstumsmuster, die Kernpleomorphie und die Mitosehäufigkeit.

	G1	G2		G3
glanduläre oder azinäre Strukturen	über 90%	50 – 90 %, mit geringerer Reife oder abortiven Lumina	50 – 90 %, gut differenziert	5 – 50 %
Kernpleomorphie	gering	mäßig	hoch	hoch
Mitosen	wenig	mäßig reichlich	zahlreich	zahlreich

(nach Damjanow und Fan 2007, in Übereinstimmung mit WHO 2004). Beachte Subtypen des Adenokarzinoms: hier gilt das Schema analog.

Das Grading neuroendokriner Tumoren der Lunge dient der Prognoseabschätzung und Therapie. Es setzt sich zusammen aus dem Wachstumsmuster, der Tumorgröße, der Mitoseanzahl, der Kernpleomorphie, dem Vorhandensein oder Fehlen von Nekrosen. Lokalisation des Tumors und die mögliche lymphogene Metastasierung dienen als weitere Faktoren zur Bestimmung der Tumorentität ebenso das immunhistochemische Markerprofil.

	Sog. karzinoide tumorlets	Typisches Karzinoid	Atypisches Karzinoid	SCLC	LCNEC
Wachstums-muster		organoid-trabekulär, nesterartig, spindelzellig, papillär, pseudoglandulär, pseudorosetten bildend, folliculär	wie TC	solide	nesterartig, trabekulär, rosettenartig, perilobiät palisadenartig (neuroendokriner Aspekt)
Größe des Tumors	unter 5 mm	über 5 mm	über 5 mm
Mitosen	unter2/2mm²	unter 2/2mm²	2-10/2mm²	(meist deutlich) über 10/2mm²	(meist deutlich über) 10/2mm²
Kern-pleomorphie	meist gering	gering bis hoch	gering bis hoch	mäßig, kleine Zellen, keine prominenten Nukleolen, typische Quetschartefakte	mäßig bis hoch, große Zellen, prominente Nukleolen
Nekrosen	-	-	+	+++	+++
Lokalisation	überall	überall	eher peripher	perihilär	peripher
LK-Metastasierung bei ED		10-15 %	40-50 %	sehr häufig
IHC		+: ChromoA Synaptophysin NCAM

eher -:
TTF1+:
ChromoA
Synaptophysin
NCAM

meist +:
TTF1+:
ChromoA
Synaptophysin
NCAM

+/-:
TTF1

-:
34betaE12

(nach WHO 2004)

Kolon

Kolon: Adenokarzinome, GIST, TME

Das Grading von kolorektalen Adenokarzinomen gilt als prognostischer Marker.

Die Klassifikation gilt für gewöhnliche Adenokarzinome des Kolons.

Muzinöse und siegelringzellige Karzinome werden nach G3 gegradet, kleinzellige und medulläre Karzinome (mit Mikrosatelliteninstabilität) werden als G4 klassifiziert.

70% aller Adenokarzinome sind G2!

	Differenzierung	% tubuläre Differenzierung	2-stufiges Grading n. AJCC
G1	gut differenziert	> 95 %	low grade
G2	mäßig differenziert	50 – 95 %	low grade
G3	schlecht differenziert	5 -50 %	high grade
G4	undifferenziert	< 5 %	high grade

Lit.: WHO 2000

Das „Grading“ dient der Prognoseabschätzung von GIST hinsichtlich ihres biologischen Verhaltens. Ein eigentliches Grading entsprechend G1 bis G4 ist nicht definiert.

Das biologische Verhalten wird anhand der Tumorgröße, der Mitoseanzahl abgeschätzt.

Größe	Mitosen auf 50 HPF	Metastasierungsrisiko
< 2cm	keine	sehr gring
2 -5 cm	< 5	gering
< 5 cm	6 -10	mittel
5 -10 cm	< 5	mittel
> 5 cm	> 5	hoch
> 10 cm	egal	hoch
egal	> 10	hoch

NIH-Guidelines
modifiziert (korrigiert) nach Damjanow und Fan 2007

Die totale Mesorektumentfernung (TME) stellt eine chirurgische Maßnahme zur Verringerung des Rezidivrisikos von Rektumkarzinomen dar. Sie erfolgt entlang einer Faszie an der Mesorektumoberfläche, die möglichst nicht zerstört werden soll. Die Vollständigkeit der TME soll im Rahmen der makroskopischen Untersuchung beurteilt werden (S3-Leitlinie Kolorektale Karzinome)

Graduierung anhand der M.E.R.C.U.R.Y.-Studie:

Grad 1	Intaktes Mesorektum mit nur geringen Unregelmäßigkeiten der glatten Oberfläche, kein Defekt größer als 5 mm, kein Coning
Grad 2	Mäßige Menge von Mesorektum mit Unregelmäßigkeiten an der Mesorektumoberfläche, mäßiges Coning, Muscularis propria nicht sichtbar (außer am Ansatz der Levatormuskulatur.
Grad 3	Wenig Mesorektum mit Defekten bis zur Muscularis propria.

Magen

Adenokarzinom des Magens

Das Grading der gastralen Adenokarzinome ist in Kombination mit der Laurén-Klassifikation assoziiert mit der Prognose und gibt dem Operateur Hinweise auf die notwendige Radikalität der Operation.

Das Grading der Adenokarzinome des Magens ist v.a. abhängig vom glandulären Differenzierungsgrad.

Laurén-Klassifikation:

Intestinaler Typ
Diffuser Typ
Mischtyp

Grad	Differenzierung	Histologie
G1	gut differenziert	gut ausgebildete Drüsen oder Papillen aus resorptiven Epithelien oder Becherzellen
G2	mäßig differenziert	unregelmäßig verzweigte Drüsen, komplexes Wachstumsmuster oder unvollständige Papillen
G3	schlecht differenziert	schlecht ausgebildete Drüsen, Einzelzellinfiltration
G4	undifferenziert	konventionell-histologisch keine erkennbarekonventionell histologisch keine erkennbare Differenzierung

modifiziert nach Damjanow und Fan 2007

Ösophagus

Ösophagus: Plattenepithelkarzinom

Das Grading plattenepithelialer Karzinome des Ösophagus gilt als Prognosefaktor.

Das Grading der ösophagealen Plattenepithelkarzinome setzt sich zusammen aus dem Vorhandensein bzw. Fehlen plattenepithelialer Eigenschaften im Vergleich zum normalen Plattenepithel.

Grad	Differenzierung	Ähnlichkeit zum normalen Epithel	Hornperlen	Vorherrschende Zellpopulation	Interzellular-brücken
G1	gut differenziert	hoch	häufig	reif plattenepithelial	deutlich
G2	mäßig differenziert	noch erkennbar	selten oder keine	mehr basaloid, teilweise reif plattenepithelial	fokal erhalten
G3	schlecht differenziert	kaum erkennbar	keine	undifferenziert	selten oder keine

Kopf/Hals

Kopf/Hals/Speicheldrüsen/olfaktorische Neuroblastome

Kopf/Hals: Plattenepithelkarzinome

Das Grading plattenepithelialer Karzinome ist auch im Kopf-Hals-Bereich als prognostischer Marker zu werten. Obwohl der histologische Differenzierungsgrad mit der Prognose positiv korreliert, sind Tumorgröße und Nodalstatus die bedeutenderen prognostischen Faktoren.

	G1	G2	G3
Invasionsfront	abgerundet oder ausgefranst	abgerundet oder ausgefranst	ausgefranst, plump invasiv
Größe der Tumornester	variabel	variabel	variabel, aber oft klein und mit Einzelzellen
Verhornung der Zellen und Interzellularbrücken	prominent	fast immer vorhanden, aber weniger prominent	minimal oder fehlend
Hornperlen	oft	oft	selten
Mitosen	wenige	mäßig häufig	häufig, atypisch
Gefäßinvasion	selten	manchmal	häufig

(WHO 2005)

Speicheldrüsen: adenoid-zystische Karzinome

Das Grading der adenoid-zystischen Karzinome ist nach WHO nicht eindeutig definiert. Je nach Wachstumsmuster soll jedoch eine bessere oder schlechtere Prognose assoziiert sein.

Nach WHO ist ein Grading nicht eindeutig definiert. Es wird jeweils der prozentuale Anteil der soliden Tumorkomponente angegeben:

- Unter 30% solider Anteil: tubulo-trabekulärer Subtyp (beste Prognose) bzw. glandulär-kribriformer Subtyp
- Über 30% solider Anteil: solider Subtyp (schlechtere Prognose)

Nach Damjanow und Fan (2007) wird das Wachstumsmuster als wegweisendes Kriterium für ein Grading genannt (s. Tabelle)

G1	G2	G3
Tubäres Wachstum	Kribiformes Wachstum	Solides Wachstum

Speicheldrüsen: mukoepidermoide Karzinome

Das Grading der mukoepidermoiden Karzinome dient als prognostsicher Marker und wird anhand eines Scores bestimmt:

Zystische Komponente unter 20%	2
Neurale Invasion	2
Nekrosen	3
4 oder mehr Mitosen	3
Anaplasie	4

Tumorgrad	Punktescore
G1	0-4
G2	5-6
G3	7 oder mehr

(nach WHO 2005)

Eine schlechtere Prognose wird für G3-Karzinome in den kleinen Speicheldrüsen und der Glandula parotis angegeben; dies gilt nicht für die Glandula submandibularis.

Grading olfaktorischer Neuroblastome nach Hyams

Das Hyams-Grading ist das am häufigsten verwendete Gradingsystem für diese seltene Tumorentität.

	I	II	III	IV*
Lobuläres Wachstumsmuster	++	++	+/-	-
Kernpleomorphie	-	-/+	+	++
Mitosen	-	-/+	+	++
Kalzifikationen	+/-	+/-	-	-
Nekrosen/Apoptosen	-	-	+/-	++
Neurofibrillärer Hintergrund	++	+	+/-	-
HW-Pseudorosetten oder FW-Rosetten**	+/++	+/-	-/+	-

(nach Damjanow und Fan 2007 sowie WHO 2005)

Speicheldrüsen: Adenokarzinome (NOS)

Das Grading der Adenokarzinome der Speicheldrüsen, NOS, dient als prognostischer Marker.

Das Grading dieser Karzinome wird neben der Kernpleomorphie, der mitotischen Aktivität und dem Vorhandensein oder Fehlen von Nekrosen v.a. durch die duktulo-glanduläre Differenzierung bestimmt.

	G1	G2	G3
Kernpleomorphie	gering	mäßig (Nukleolen sichtbar)	deutlich (Hyperchromasie)
Mitosen	selten	häufiger	sehr häufig
Nekrosen	fehlen	manchmal	immer
Duktulo-glanduläre Differenzierung	prominent	vorhanden, aber auch solide Tumoranteile vorhanden	selten bis fehlend

(nach Damjanow und Fan 2007 sowie WHO 2005)

Staging

TNM-Klassifikation

Aufgabe

Maligne Tumoren werden soweit wie möglich entsprechend der TNM-Klassifikation klassifiziert. Die klinische und pathohistologische TNM-Klassifikationen eines Tumors sind eng mit der Prognose korreliert und bestimmen prä-, intra- und postoperativ die Therapie.

Durchführung

Die Tumoren werden entsprechend der TNM-Klassifikation der IUCC graduiert. Grundlage ist ab 1.1.2003 die gültige 6. Auflage der TNM-Klassifikation.

Die TNM-Klassifikation steht am Ende des Befundes als formelhafte Zusammenfassung. Folgende Reihenfolge ist bei uns verbindlich:

Morphologieschlüssel (siehe „Typing“),
Grading (siehe „Grading“),
T-Klassifikation,
N-Klassifikation mit LKM-Quotient,
M-Klassifikation,
L-Klassifkation (siehe L-Klass.),
V-Klassifikation (siehe V-Klass.),
R-Klassifikation (siehe R-Klass.),
evtl. S-Klassifikation (siehe S-Klass.).
Die Angabe von C-Faktoren (siehe C-Faktor) ist fakultativ.

Eine möglichst vollständige Klassifikation wird bei jedem Tumorpräparat durchgeführt. Bei mehreren Präparaten (Tumorbiopsie, Nachresektat, Lymphknotenexstirpation) erfolgt in unserer bei jedem Befund die Klassifikation. Bei absehbarem Folgematerial wird die Tumorklassifikation als “Vorläufige Tumorklassifikation” bezeichnet, im letzten Befund wird die Tumorklassifikation als “Abschließende Tumorklassifikation unter Berücksichtigung der Vorbefunde” bezeichnet.

In der Tumorklassifikation werden bei allen großen OP-Präparaten auch die fakultativen Deskriptoren aufgeführt. Bei kleineren Proben und Biopsien werden die fakultativen Deskriptoren im Falle eines positiven Befundes (z.B. vorhandene Lymphangiosis) aufgeführt.

Zweifelhafte Klassifikationen werden in der Praxis diskutiert.

Beispiel:

Tumorklassifikation: M8500/3 G2 pT3 pN1a (2/22) MX L0 V0 R0

Anmerkung:

Eine wichtige Funktion der Tumorklassifikationen ist deren Zusammenführung in Krebsregistern zur epidemiologischen datenbankgestützten Auswertung. Deshalb ist eine einheitliche Anwendung der Notation nötig. Die Verwendung von römischen Ziffern und die Notation durch tiefgestellte Indizes ist bei den oben aufgeführten Parametern nicht vorgesehen, die Groß- und Kleinschreibung der Buchstaben sollte verbindlich gehandhabt werden (MX statt Mx).

L-Klassifikation

Die Untersuchung und Dokumentation von Lymphgefäßeinbrüchen sollte bei Karzinomen immer erfolgen, auch wenn die L-Klassifikation nur ein fakultativer Deskriptor ist. Er korreliert mit der nodalen Metastasierung, der Gefahr eines Lokalrezidivs und mit der Prognose.

Es bedeuten:

LX : Lymphgefäßinvasion kann nicht bestimmt werden.

L0 : Keine Lymphgefäßinvasion

L1 : Lymphgefäßinvasion vorhanden

Die Klassifikation beruht auf der konventionell-histologischen Untersuchung. Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen (Endotheldarstellung) sind nur bei Vorliegen besonderer Umstände (z.B. fragliche Lymphangiosis bei pN0 oder Lymphangiosis in der Nähe des Resektionsrandes) notwendig. Bei ausgeprägten fixationsbedingten Schrumpfspaltenbildungen in einem Tumor kann eine Lymphangiosis nur eingeschränkt erkannt werden und die Gefahr falsch positiver oder falsch negativer Ergebnisse ist groß. Es soll dann nach LX klassifiziert werden.

Beim Mammakarzinom wird grundsätzlich nur die extratumorale Lymphangiosis carcinomatosa bewertet.

Lymphangiosis in einem Mammakarzinom

V-Klassifikation

Die Untersuchung und Dokumentation von Blutgefäßeinbrüchen sollte bei Karzinomen und Sarkomen immer erfolgen, auch wenn die V-Klassifikation nur ein fakultativer Deskriptor ist. Er korreliert mit der Fernmetastasierung und entsprechend mit einer schlechteren Prognose.

Es bedeuten:

VX : Blutgefäßinvasion kann nicht bestimmt werden.
V0 : Keine Blutgefäßinvasion
V1 : Mikroskopische Blutgefäßinvasion vorhanden
V2 : Makroskopische Blutgefäßinvasion vorhanden

Die Klassifikation beruht auf der konventionell-histologischen Untersuchung. Zur Abgrenzung gegen eine Lymphgefäßinvasion kann eine EvG-Färbung und oder eine Endothel-Darstellung nötig sein. Mit Hilfe von Lymphendothel-spezifischen Markern ist diese Differenzierung auch mittlerweile immunhistologisch möglich.

Der Nachweis von Blutgefäßeinbrüchen beeinflusst bei manchen Entitäten die pT-Klassifikation.

R-Klassifikation

Die Untersuchung und Dokumentation der Vollständigkeit der Resektion von Karzinomen und Sarkomen gehört zu den zentralen Aufgaben der Untersuchung durch den Pathologen. Jedes onkologisches Präparat sollte eine Aussage zum Residualstatus enthalten (Zuschnitt und Methodik). Die R-Klassifikation beschreibt das Fehlen oder Vorhandensein von Resttumor. Auch wenn die R-Klassifikation kein obligater Deskriptor der TNM-Klassifikation, wird wegen der überragenden Bedeutung für die Prognose eine generelle Angabe bei der Klassifikation empfohlen.

Es bedeuten:

RX : Vorhandensein von Residualtumor kann nicht bestimmt werden.
R0 : Kein Residualtumor
R1 : Mikroskopischer Residualtumor
R2 : Makroskopischer Residualtumor

Die Klassifikation beruht auf der konventionell-histologischen Untersuchung und der klinischen Angabe von verbliebenem Tumor (entweder als Primärtumor oder als Metastase). Die R-Klassifikation hat nicht die primäre Funktion, den Erfolg des chirurgischen Eingriffs zu bewerten, sondern soll Patienten mit guter und schlechter Prognose trennen. Ein lokal in toto entfernter Tumor mit manifesten Metastasen ist ein Stadium R2.

S-Klassifikation

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C-Faktor

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Kolonkarzinom

Weitere Stratifizierung des T-Stadiums bei kolorektalen Karzinomen.

Zur verbesserten Prognosebestimmung wird das Stadium pT1 und pT3 beim kolorektalen weiter stratifiziert.

Das Stadium pT1 wird anhand der Tiefe der Infiltration in der Submukosa wie folgt aufgeteilt:

pT1 (sm1): Infiltration auf das luminale Drittel der Submukosa beschränkt.
pT1 (sm2): Infiltration bis in das mittlere Drittel der Submukosa.
pT1 (sm3): Infiltration bis in das äußere Drittel der Submukosa.

Das Stadium pT3 wird anhand der Tiefeninfiltration in das perikolische Fettgewebe wie folgt aufgeteilt:

pT3a: < 1 mm Infiltration des perikolischen Fettgewebes.
pT3b: 1 bis <4 mm Infiltration des perikolischen Fettgewebes.
pT3c: 4 -15 mm Infiltration des perikolischen Fettgewebes.
pT3d: > 15 mm Infiltration des perikolischen Fettgewebes.

Melanom

Eindringtiefe eines malignen Melanoms (Clark-Level)

Die verschiedenen Clark Level werden durch die Infiltrationstiefe des malignen Melanoms in die Haut definiert.

Es werden folgende Invasionslevel beschrieben:

Clark Level I: Tumorzellen nur in der Epidermis („Melanoma in situ“) – entspricht: pTis
Clark Level II: Tumorzellen durchbrechen die Basalmembran und infiltrieren in das Stratum papillare der Dermis.
Clark Level III: Tumorzellen füllen das Stratum papillare stellenweise voll aus und buchten das Stratum reticulare fokal nach unten aus.
Clark Level IV: Tumorzellen infiltrieren das Stratum reticulare.
Clark Level V: Tumorzellen infiltrieren das subkutane Fettgewebe.

Maximale Tumordicke eines malignen Melanoms (Breslow-Index)

Die Tumordicke eines malignen Melanoms wird als prognostischer Marker angesehen. Sie geht in die TNM-Klassifikation im Rahmen des T-Stadiums ein. Die vertikale Tumordicke des malignen Melanoms wird mittels Okularmikrometer ausgemessen und wird definiert als die Dicke zwischen Stratum granulosum der Epidermis oder, bei ulzerierten Tumoren, von der Tumoroberfläche bis zur tiefstgelegenen Tumorzelle.

bis 1mm: 95% tumorspezifische 10-JÜLR
1,01 mm bis 2 mm: 79-84% tumorspezifische 10-JÜLR
2,01 mm bis 4mm: 64-73% tumorspezifische 10-JÜLR
über 4 mm: 52-54% tumorspezifische 10-JÜLR

Das Vorhandensein einer histologisch erkennbaren Ulzeration führt gemäß der neuen AJCC-Klassifikation zur Höhergruppierung in das nächsthöhere Stadium.

Therapie

Therapie-relevante Klassifikationen

Regressionsgrading nach neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie:

Mammakarzinom

Regressionsgrading von Mammakarzinomen nach neoadjuvanter Chemotherapie

Mammakarzinome können zum sog. „Down-Stagen“ neoadjuvant behandelt werden. Dem Pathologen fällt die Aufgabe zu, den Therapieerfolg zu quantifizieren.

Die Quantifizierung des Therapieerfolges kann in einem 5-stufigen Score nach Sinn et.al. (1993) erfolgen:

· 0 = kein Effekt
· 1 = Sklerose und zytopathische Effekte
· 2 = minimaler invasiver Tumorrest (< 0,5 cm)
· 3 = kein invasiver Resttumor
· 4 = tumorfrei

Dieses Regressionsgrading ist bislang nicht prospektiv validiert worden.

Sinn HP et al. (1993): Histologische Regression des Mammakarzinoms nach neoadjuvanter Chemotherapie. Verh. Dtsch. Ges. Path. 77: 577

Prostatakarzinom

Regressionsgrading bei Prostatakarzinomen

Das Regressionsgrading beinhaltet die Beurteilung des Zytoplasmas, der Kerne und des Stromas:

Morphologische Befunde an Prostatakarzinomen nach Hormon- und Strahlentherapie

Zytoplasma: grobe Vakuolisierung, hydropische Schwellung und Ballonierung, Ruptur der Zellmembran
Kerne: Vergrößerung, Chromatinverklumpung, bizarre Formen, Nukleolenschwellung bis –schwund, Pyknose
Stroma: Fibroblastenproliferation, Sklerosierung, Hyalinisierung, Muskelfaserdegeneration
Tumorfreie Drüsen: Atrophie des sekretorischen Epithels, Plattenepithelmetaplasien, Kernatypien nach Bestrahlung

Histologisches Regressionsgrading

Punkte	Morphologische Charakteristika	Regressions-grad	Bewertung
10	Keine Regression	I	Keine oder geringe Regression
8	Noch große Tumorausbreitung, nur fokale Regression mit Vakuolisierung, geringe Kernpyknose, noch Nukleoli	I	Keine oder geringe Regression
6	Ansteigende Regression in allen Tumoranteilen bei noch breiter Ausdehnung	II	Mäßiggradige Regression
4	Wenige Tumornester mit deutlicher Regression, Kernpyknose ohne Nukleoli	II	Mäßiggradige Regression
2	Wenige winzige Verbände von Zellen, kaum mehr als Tumorzellen identifizierbar	III	Starke Regression
0	Kein Tumor mehr nachweisbar	X	Kein Tumor nachweisbar

Lit.: Helpap B (1998): Prognosefaktoren des Prostatakarzinoms. Pathologe 19:42-52

Kolonkarzinom

Regressionsgrading beim Kolon- und Rektumkarzinom nach neoadjuvanter Therapie

Kolonkarzinome können zum sog. „Down-Stagen“ neoadjuvant behandelt werden. Dem Pathologen fällt die Aufgabe zu, den Therapieerfolg zu quantifizieren.

Die Quantifizierung des Therapieerfolges erfolgt in einem 3-stufigen Grading nach der Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR 1997):

Grad 0 = kein Effekt: weder Nekrose noch zelluläre oder strukturelle Veränderungen nachweisbar.
Grad 1 = geringe Regression
- Grad 1 a = Nekrose oder Verschwinden des Tumors in weniger als 1/3 der Läsion oder nur zellulärer oder strukturelle Veränderungen.
- Grad 1 b = Nekrose oder Verschwinden des Tumors in weniger als 2/3 der Läsion, aber vitaler Tumor noch vorhanden.
Grad 2 = mäßiggradige Regression: Nekrose oder Verschwinden des Tumors in mehr als 2/3 der Läsion, aber vitaler Tumor noch vorhanden.
Grad 3 = starke Regression: gesamte Läsion nekrotisch und/oder durch Fibrose mit oder ohne granulomatöse Reaktion ersetzt, keine vitalen Tumorzellen.

MALT-Lymphom

Graduierung morphologischer Auswirkungen einer Chemotherapie auf ein MALT-Lymphom (GELA-Grading)

Das GELA-Grading beschreibt den Grad des Ansprechens eines MALT-Lymphoms auf eine Chemotherapie.

Für die Graduierung werden das Auftreten lymphoider Infiltrate, das Vorhandensein lymphoepithelialer Läsionen und evtl. Stromaveränderungen beurteilt.

Score	lymphoide Infiltrate	lymphoepitheliale Läsionen	Stroma-veränderungen
Komplettremission(CR)	keine oder locker angeordnete Plasmazellen und reife Lymphozyten in der Lamina propria	keine	entzündungszellfreie Lamina propria und/oder Fibrose
wahrscheinlich minimale Residuen(pMRD)	lymphoide Aggregate oder Lymphozytenherde in der Lamina propria/Muscularis mucosae und/oder Submukosa	keine	entzündungszellfreie Lamina propria und/oder Fibrose
teilweises Ansprechen auf Therapie(rRD)	dichtes diffuses oder noduläres Lymphozyteninfiltrat um Drüsen in der Lamina propria	fokal	fokal entzündungszellfreie Lamina propria und/oder Fibrose
keine Veränderungen(NC)	dichtes diffuses oder noduläres Lymphozyteninfiltrat	vorhanden, gelegentlich keine	keine Veränderungen

CR: complete histological remission
pMRD: probable minimal residual disease
rRD: responding residual disease
NC: nor changes

Hormonrezeptoren:

IRS

Quantifizierung des Hormonrezeptorgehalts

In Deutschland wird der Östrogen- und Progesteronrezeptorgehalt bei Mammakarzinomen quantifiziert.

Hormonrezeptoren werden mit Hilfe eines Multikations-Score aus Färbeintensität und Anteil positiver Zellen quantifiziert (Remmele und Stegner 1987). Es werden nur nukleäre Signale gewertet. Das Ergebnis ist der immunreaktive Score (IRS).

Score	Färbeintensität	Anteil positiver Zellen (alle Intensitäten)
0	Keine Färbereaktion	0 %
1	Schwache Färbereaktion	< 10 %
2	Mäßig starke Färbereaktion	10 % – 50 %
3	Starke Färbereaktion	51 % – 80 %
4	-	> 80 %

Berechnung: IRS = Score(Färbeintensität) x Score(Anteil positiver Zellen)

Der IRS nimmt einen Wert zwischen 0 und 12 an und wird wie folgt interpretiert:

IRS	Interpretation
0 bis 1	Rezeptor-negativ
2 bis 3	Rezeptor-positiv, schwache Expression (siehe Anmerkung)
4 bis 8	Rezeptor-positiv, mäßig starke Expression
9 bis 12	Rezeptor-positiv, starke Expression

Anmerkung: Aus der Angabe des IRS lässt sich die die Indikation für eine antihormonelle Therapie nicht eindeutig ableiten. Derzeitig werden Patientinnen behandelt, die mindestens 10% Rezeptor-positive Zellkerne aufweisen, sodass sich unter den Score-Werten 2 und 3 sowohl Karzinome mit als auch ohne antihormonelle Behandlungsindikation befinden.

Lit.: Remmele und Stegner (1987): Pathologe 8:138-140

H-Score

H Score zur alternativen Quantifizierung der Hormonrezeptoren

Alternative Quantifizierung der Hormonrezeptoren beim Mammakarzinom.

Bei Anwendung des H-Scores werden die Prozentsätze der einzelnen Färbeintensitätsstufen ermittelt und das Ergebnis als Summe der Produkte (Prozentsatz * Intensitätsstufe) angegeben.

% Zellen mit schwacher Färbung x 1+	Höchst-Score: 300 0 – 50 negativ 51 – 100 schwach positiv101 – 200 mäßig positiv201 – 300 stark positiv
% Zellen mit mittlerer Färbung x 2+
% Zellen mit starker Färbung x 3

Der H Score wird nur im Bedarfsfall (explizite Nachfrage des Einsenders oder des behandelnden Arztes) angegeben.

Quick-score

Quick Score zur alternativen Quantifizierung der Hormonrezeptoren beim Mammakarzinom

Alternative Quantifizierung der Hormonrezeptoren beim Mammakarzinom

Der Quick Score ist ein Summenscore aus Anzahl gefärbter Zellen und Färbeintensität (jeweils als Klassen)

Quick Score
Anzahl positiver Zellen		Intensität
Keine Färbung	0
<1 %	1	Schwach	1
1 – 10 %	2	Mittel	2
11 – 33 %	3	Stark	3
34 – 66 %	4
67 – 100 %	5
Die Summe ergibt maximal einen Scorewert von 8.

Interpretation:
Score 0 – 1	Eine endokrine Therapie ist ohne Effekt.
Score 2 – 3	Geringe (20 %) Chance für therapeutisches Ansprechen
Score 4 – 6	Mäßige (50 %) Chance für therapeutisches Ansprechen
Score 7 – 8	Gute (75 %) Chance für therapeutisches Ansprechen

Der Quick Score wird nur auf ausdrücklichen Wunsch des Einsenders oder des behandelnden Arztes angegeben.

Weitere Klassifikationen:

HER2/neu

Auswertung des Hercept-Tests

Die Auswertung des Hercept-Tests bei invasiven Mammakarzinomen muss streng entsprechend der Testanweisung erfolgen. Das Ergebnis des Test wird als Score mitgeteilt. Es bedeuten:

Score	HER2- Überexpression	Färbemuster
0	negativ	Keine Färbung oder Färbung in weniger als 10 % der Tumorzellen
1+	negativ	partielle membranständige Färbung in mehr als 10% der Tumorzellen mit schwacher Färbeintensität
2+	positiv *)	komplette membranständige Färbung in mehr als 10% der Tumorzellen mit schwacher bis mäßig starker Färbeintensität
3+	positiv	komplette membranständige Färbung in mehr als 10% (Originalprotokoll) bzw. 30 % (aktuelle Empfehlung S3-Leitlinien und ASCO) der Tumorzellen mit schwacher bis mäßig starker Färbeintensität

*) Eine Behandlungsindikation ist nur dann gegeben, wenn zusätzlich eine Amplifikation des Her2/neu-kodierenden Gens c-erbB2 nachgewiesen ist.

EGFR

EGF-Rezeptor

Der EGF-Rezeptor kann als therapeutisches Target bei EGF-Rezeptor-exprimierenden Tumoren verwendet werden. Der EGF-Rezeptor wird immunhistologisch mit dem EGFR pharmDx-Kit von DakoCytomation dargestellt und ausgewertet.

Auswertung nach Kit-Anleitung:

Mitteilung an den behandelnden Arzt	Definition
EGFR-negativ	Ausbleiben einer spezifischen Membranfärbung innerhalb des Tumors
EGFR-positiv	Als positive (1+) Färbung werden alle IHC-Färbungen der Zellmembran des Tumors bezeichnet, die stärker sind als die Hintergrundfärbung, egal ob es sich um eine komplette, inkomplette oder um eine periphere Färbung handelt
	Färbungsintensität	Prozentsatz der gefärbten Tumorzellen
	1+, 2+ oder 3+	>= 1%

Nottingham-PI

Nottingham-Prognose-Index invasiver Mammakarzinome

Invasive Mammakarzinome werden anhand der Tumorgröße, des Gradings und des Nodalstatus in Form eines gewichteten Summenscores graduiert. Die S3-Leitlinie Mammakarzinome legt die Angabe des Prognose-Index als optional fest. Sofern er explizit vom Einsender gefordert wird, erfolgt eine Bestimmung durch den befundenden Pathologen. Die Bestimmung des Prognose-Index kann bei allen invasiven Mammakarzinomen erfolgen.

Merkmale	Kriterien		Scorewerte
Grading (Elston/Ellis)	G1G2G3		123
Lymphknotenstatus	pN01-3 LK positiv≥?4 LK positiv		123
Indexwert = Größe [cm] x 0,2 + Score(Grading) + Score(LK-Status)
Indexwert	Prognose	15-Jahresüberlebensrate
3,43,41 – 5,40> 5,40	GutIntermediärSchlecht	80 %42 %13 %

Lit.:

Elston CW and Ellis IO (1991): Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 19:403-410
Galea MH,Blamey RW, Elston CE, Ellis IO (1992): he NottinghamPrognostic Index in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 22:207-219

B-Klassifikation

Klassifikation von Veränderungen an Stanzbiopsien der Mamma (B-Klassifikation nach NHSBSP)

Stanzbioptisch diagnostizierte Veränderungen werden zur Vereinfachung der Dokumentation entspechend der so genannten B-Klassifikation in Klassen gruppiert.

Es bedeuten:

Code	Bedeutung	Erläuterung
B1-a	Nicht verwertbar
B1-b	Ausschließlich Normalgewebe	Kein pathologischer Befund, kein histologisches Korrelat für klinischen Befund
B2	Benigne	Fibrös-zystische Mastopathie Fibroadenom Sklerosierende Adenose Periduktale Mastitis Kleines Papillom, das vollständig entfernt wurde
B3	Benigne, aber mit unsicherem biologischem Potential	u.a. atypische intraduktale Epithelproliferate, bei denen eine definitive Festlegung an der perkutanen Biopsie nicht möglich ist; atypische lobuläre Hyperplasie, LCIS, bzw LN papilläre Läsionen (bei V.a. ein papilläres DCIS –> B4); radiäre Narbe, komplexe sklerosierende Läsion; V.a. Phylloides-Tumor FEA
B4	Malignitätsverdächtig	z.B. vermutlich maligne Veränderung, aber Beurteilbarkeit aus technischen Gründen eingeschränkt. Atypische intraduktale Epithelproliferate in Abhängigkeit von Ausdehnung und Schwere der Atypie.
B5	Maligne	DCIS/DIN, invasive Karzinome, maligne Lymphome Sarkome

Lit.: E.C. working group on breast screening pathology und National Coordinating Group Breast sreening Pathology (NHSBSP): guidelines for non-operative diagnostic procedures and reporting in breast cancer:

http://www.cancerscreening.nhs.uk/breastscreen/publications/qa-08.html

Van Nuys PI

Van Nuys-Prognose-Index

Der Van-Nuys-Index wurde bis vor wenigen Jahren beim duktalen Carcinoma in situ (DCIS) zur Prognoseabschätzung und zur Planung therapeutischer Maßnahmen angewandt. Der Index wird aus einem jeweils dreistufigen Score für histologischen Malignitätsgrad, Größe der DCIS-Läsion und Abstand der DCIS-Läsion zu den Resektionsrändern ermittelt. Der Wert liegt zwischen 3 und 9.

Für die Ermittlung des Van-Nuys-Index wird folgendes Schema angewandt: Dieser Score ist nicht Bestandteil der S3-Leitlinie Mammakarzinom. Vorrangig ist die Entfernung des DCIS mit ausreichendem Sicherheitsabstand (0,5 cm).

	Score 1	Score 2	Score 3
Größe des DCIS	<= 15 mm	16 – 40 mm	>= 41 mm
Minimale Distanz zu den Resektionsrändern	<= 10 mm	1 – 9 mm	< 1 mm
Histologische DCIS Klassifikation	Non-High Grade (Kerngrading 1 und 2 ) ohne Nekrosen	Non-High Grade (Kerngrading 1 und 2 ) mit Nekrosen	High Grade (Kerngrading 3)
Therapieempfehlung (derzeit nicht leitlinienkonform!): Score 3 + 4: Exzision Score 5 – 7: Exzision plus Radiatio Score 8 + 9: Ablatio

Lit.: Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, Waisman JR, Lewinsky BS, Colburn WJ, Poller DN (1996) A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 77:2267-2274

Entzündung

Klassifikationen spezieller Entzündungen

Hepatitis

Virus-Hepatitis-Score

Die histopathologischen Veränderungen bei chronischer Hepatitis B und C graduieren die entzündliche Aktivität (Grading) und das Stadium der Fibrose (Staging).

Der Virus-Hepatitis-Score wird an Gewebeproben der Leber (Biopsien, Keilexzisionen, Organexplantaten) von Patienten mit chronischer Infektion von Hepatitis B und C bestimmt.

Merkmale	Kriterien	Scorewerte
Grad der entzündlichen Aktivität	Keine entzündliche Aktivität: Lockere Rundzellinfiltration* der Portalfelder ohne Übergriff auf das Leberläppchen/keine Rundzellen im Leberläppchen	0
	Minimale entzündliche Aktivität: Kleinherdiger Übergriff der Rundzellinfiltrate in einzelnen Portalfeldern auf das Läppchen (”Mottenfraßnekrosen”) und/oder einzelne/wenige Rundzellen im Leberläppchen mit wenigen hepatozellulären Nekrosen	1
	Milde entzündliche Aktivität: in zahlreichen Portalfeldern Übergriff der Rundzellen auf das Läppchen und/oder einzelne/wenige Rundzellen im Leberläppchen mit wenigen hepatozellulären Nekrosen	2
	Moderate entzündliche Aktivität: In allen Portalfeldern Übergriff der Rundzellen auf die Läppchen und/oder zahlreiche Rundzellen im Leberläppchen mit deutlich erkennbaren hepatozellulären Nekrosen	3
	Schwere entzündliche Aktivität: In allen Portalfeldern langstreckiger Übergriff der Rundzellen auf die Läppchen unter Ausbildung von porto-zentralen oder porto-portalen Brückenekrosen und/oder dichte Rundzellinfiltrate in den Läppchen mit ausgedehnten hepatozellulären Nekrosen	4
Stadium der Fibrose	Keine Fibrose	0
	Portale Fibrose: bindegewebige portaleVerbreiterung	1
	Periportale Fibrose: schmale Bindegewebsausläufer in das Läppchen, fokal porto-portale Bindegewebssepten	2
	Septenbildende Firbose: porto-portale und porto-zentrale Fibrosen ohne Regeneratknoten	3
	Komplette Leberzirrhose: brückenbildende porto-portale und porto-zentrale Fibrosen und Bildung von Regeneratknoten	4

* Rundzellen = Lymphozyten, Plasmazellen

Lit.: Batts KP, Ludwig J (1995) Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol 19:1409-1417

Vaskulitis

Vaskulitis-Klassifikation

Vaskulitiden werden entsprechend der „Chapel Hill Consensus Conference“ (1994) eingeteilt.

Vaskulitis-Klassifikation gemäß der „Chapel Hill Consensus Conference“ (1994)

Vaskulitis großer Gefäße

Riesenzellarteriitis

Takayasu-Arteriitis

Vaskulitis mittelgroßer Gefäße

Polyarteriitis nodosa

Kawasaki-Erkrankung

Vaskulitis kleiner Gefäße

Wegenersche Granulomatose

Churg-Strauss Syndrom

Mikroskopische Polyangiitis

Henoch-Schönlein Purpura

Essenzielle Kryoglobulinämie

Kutane leukozytoklastische Angiitis

Lit.: Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, Hagen EC, Hoffman GS, Hunder GG, Kallenberg CG, et al. (1994) Nomenclature of systemic vasculitides: Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 37:187-192

Zöliakie

Modifizierte Marsh-Klassifikation im Rahmen der Zöliakie-Diagnostik

Im Rahmen der bioptischen Zöliakiediagnostik werden Veränderungen des Dünndarms entsprechend der Marsh-Klassifikation klassifiziert.

Es bedeuten:

Marsh-Typ		Bedeutung	Erläuterung
Marsh-Typ		Bedeutung	IEL/100 Epithelien	Krypten	Zotten
0		Normalbefund	< 25	Normal	Normal
I		infiltrativer Typ	> 25	Normal	Normal
II		hyperplastischer Typ	> 25	Hyperplasie	Normal
III	a	destruktiver Typ, milde Zottenatrophie	> 25	Hyperplasie	Leichte/mäßige Atrophie
	b	destruktiver Typ, hochgradige Zottenatrophie	> 25	Hyperplasie	Subtotale Atrophie
	c	destruktiver Typ, totale Zottenatrophie	> 25	Hyperplasie	Totale Atrophie
IV		hypoplastischer Typ	< 25	Normal	Totale Atrophie

Lit.: Oberhuber, G. et al. (2001): Empfehlungen zur Zöliakie-/Spruediagnostik. Pathologe 22: 72-81

Synovialitis

Graduierung der chronischen Synovialitis anhand des Synovialitis-Scores

Bei einem größeren Anteil der Gelenkerkrankungen ist die histopathologische Diagnostik dadurch eingeschränkt, dass nur uncharakteristische Befunde zu erheben sind. Für diese Fälle wurde ein Graduierungssystem, der sog. Synovialitis-Score, erstellt, der die immunologischen Vorgänge in der Syovialmembran berücksichtigt, um die Synovialitisdiagnostik zu standardisieren und um die Wertigkeit der histopathologischen Diagnostik zu erhöhen.

Graduierung der 3 Kompartimente der chronischen Synovialitis anhand des Synovialitis-Scores

Verbreiterung der synovialen Deckzellschicht
0 Punkte	nur eine Zellage breit
1 Punkt	2 oder 3 Zellagen breit
2 Punkte	4 oder 5 Zellagen breit
3 Punkte	Mehr al 5 Zellagen breit, ggf. multinukleäre Riesenzellen und Palisadenbildung oder Ulzeration mit Fibrinexsudation
Zelldichte des synovialen Stromas
0 Punkte	normale Zelldichte
1 Punkt	gering erhöhte Zelldichte
2 Punkte	mittelgradig erhöhte Zelldichte, ggf. vereinzelt multinukleäre Riesenzellen
3 Punkte	hohe Zelldichte, multinukleäre Riesenzellen, evtl. rheumatoide Granulome
Leukozytäre entzündliche Infiltration
0 Punkte	Kein enzündliches Infiltrat
1 Punkt	Einzelne meist perivaskulär gelegene Lymphozyten oder Plasmazellen und kleine Lymphozytenaggregate
2 Punkte	Größere Lymphozytenaggregate
3 Punkte	Dichtes konfluentes lymphozytäres Infiltrat oder Lymphfollikel mit Keimzentren
Bewertung
Summe 0 bis 1	Keine Synovialitis
Summe 2 bis 4	Geringgradige Synovialitis
Summe 5 bis 9	Hochgradige Synovialitis

Lit.: Krenn V et al. Differenzialdiagnostik der chronischen Synovialitis. Pathologe 27: 402-408 (2006)

Gelenkdestr.

Graduierung der chronischen Synovialitis anhand des Synovialitis-Scores

Graduierung der 3 Kompartimente der chronischen Synovialitis anhand des Synovialitis-Scores:

Grad	Histologische Kennzeichen
0	Normal
I	Oberflächliche Fibrillierung, kein Substanzverlust
II	Knorpeldefekt, der nicht die gesamte Dicke des Knorpels umfasst (Substanzdefekte, Risse, Fibrillierung erreichen den subchondralen Knochen)
III	Knorpeldefekt, der die gesamte Dicke des Knorpels umfasst (tiefreichende Substanzdefekte, Risse, Fibrillierung erreichen den subchondralen Knochen)
IV	Vollständiger Knorpelverlust (zumindest fokal)

Literatur: Otte P. Die konservative Behandlung der Hüft- und Kniearthrose und ihre Gefahren. Dtsch Med Jahresschr 20: 604-609 (1969)

Graduierung der Gelenksdestruktion nach Mankin.

Der Begriff „Graduierung“ definiert das lokale Schädigungsausmaß der Gelenkdestruktion. Er bezieht sich auf verschiedene Lokalisationen im Gelenk und erfasst nicht die Integrität des Gelenkes als ganzes.

Das Graduierungssystem nach Mankin ist das mit Abstand am meisten angewandte. Die Graduierung erfolgt anhand der Beurteilung von der Struktur des Knorpels, der Chondrozyten, der Intensität der Safranin-O-Färbung zur Markierung des Regeneratknorpels und des Tidemarks.

Grading der Gelenkdestruktion nach Mankin et al.

Kriterium	Grad	Histologische Kennzeichen
Struktur des Knorpels	0	Normal
	1	Oberflächenunregelmäßigkeiten
	2	Pannus und Oberflächenunregelmäßigkeiten
	3	Risse in der Übergangszone
	4	Risse bis in die tiefe Zone
	5	Risse bis in die kalzifizierte Zone
Chondrozyten	0	Normal
	1	Diffuse Hyperzellularität
	2	Zellklone
	3	Hypozellularität
Safranin-O-Färbung	0	Normal
	1	Leicht reduzierte Anfärbung
	2	Mäßig reduzierte Anfärbung
	3	Stark reduzierte Anfärbung
	4	Keine Anfärbung
	5	Totale Desorganisation (eher bei Regeneratknorpel)
Tidemark	0	Intakt
	1	Von Gefäßen durchbrochen

Score:

Mankin 0 bis 2: normal
Mankin 3 bis 5: entspricht Grad I nach Otte
Mankin 6 bis 7: osteoathrotisch, entspricht Grad II nach Otte
Mankin 8 bis 10: entspricht Grad III nach Otte
Mankin über 10: entspricht Grad IV nach Otte

Lit.: Mankin HJ, et al. Biochemical and metabolic abnormalities in articular cartilage from osteoarthritic human hips. J Bone Joint Surg Am 53: 523-537 (1971)

Allgemeine und sonstige Klassifikationen

Body-Mass-Index

Zur objektiven Abschätzung von Über- und Untergewichtigkeit dient der Body-Mass-Index.Der Body-Mass-Index errechnet sich wie folgt:

BMI = Gewicht in Kilogramm (kg) / Körpergröße (m)².

Er wird für Frauen und Männer gleichermaßen angewendet.

Es gilt:

Body-Mass-Index		Bewertung
< 16		Kritisches Untergewicht
< 17,5		Diagnostisches Kriterium für Anorexia nervosa
< 18,5		Untergewicht
18,5 – <25		Normalgewicht
25 – <30	Grad I	Übergewicht
30 – <40	Grad II	Adipositas
> 40	Grad III	Adipositas permagna

Ein durch Muskelaufbau erhöhter BMI ist nicht als Übergewicht zu werten.

HNPCC

HNPCC-Syndrom

Der Pathologe hat eine zunehmend wichtiger werdende Aufgabe, anhand histologischer Merkmale und anamnestischer Daten bei der Erkennung heriditärer Krebserkankungen mitzuwirken.

Amsterdam-Kriterien I

Mindestens 3 Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom
Mindestens 2 aufeinander folgende Generationen betroffen
Ein Familienmitglied erstgradig verwandt mit den beiden anderen
Ein Erkrankter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose jünger als 50 Jahre
Ausschluss einer familiären adenomatösen Polypose (FAP)

Amsterdam-Kriterien II (modifiziertes erstes Kriterium)

Mindestens 3 Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom und/oder Endometrium-, Dünndarm- oder urothelialem Karzinom von Nierenbecken oder Ureter
Übrige Kriterien wie oben

Histopathologische Merkmale von Karzinomen i. R. eines HNPCC-Syndroms

Muzinöses Karzinom des proximalen Kolons
Medulläres Karzinom
Karzinom mit ausgeprägter intratumoröser Lymphozyteninfiltration
Karzinom mit ausgeprägten intratumorösen Lymphozytenaggregaten
Mikrosatelliteninstabilität, insbesondere hohen Grades (MSI-H)

Bei Vorliegen dieser Kriterien sollte die Möglichkeit eines HNPCC geäußert werden.

Organgewicht

Normgewichtstabellen innerer Organe

Die pathologisch-anatomische Diagnose stellt eine zusammenfassende Beurteilung und Wertung der krankhaften Befunde dar. Diese beinhaltet in der makroskopischen Befundung die Beurteilung und Wertung der Abweichungen von Organgewichten und deren Maße von der Norm.

Wichtige normale Organgewichte und Maße

	Herz (g)	Leber (g)	Milz (g)	Nieren (g)	Gehirn (g)
Reifes Neugeborenes	21 -24	120 – 140	10 – 12	23 – 25	360 – 390
Erwachsener	260 – 350	1500 – 1700	120 – 160	250 – 300	1200 – 1400
Greis	290 – 360	1200 – 1500	90 – 120	220 – 260	1100 – 1300

Herz: Das Herzgewicht steht zum Körpergewicht in einem Verhältnis von 1:200 (5 ‰ des gesamten Körpergewichtes in kg).

Dicke der Ventrikelmuskulatur bei Erwachsenen:

Linker Ventrikel (2 cm unterhalb des Ansatzes der Mitralis gemessen): 12-15 mm
Rechter Ventrikel (2 cm unterhalb der Pulmonalis gemessen): 25 mm

Ostienumfang bei Erwachsenen:

Mitralis 9-10 cm
Trikuspidalis: 10-12 cm
Aorta: 5,5-7,5 cm
Pulmonalis: 6,5-7,5 cm.

Weitere Organgewichte beim Erwachsenen:

Lungen: re. 350-550 g, li. 325-450 g
Pankreas: 8090 g
Nebennieren: 12,514 g
Schilddrüse: 30 g
Hypophyse: 0,60,8 g
Thymus: Reifes Neugeborenes: 7-14 g, 1-10 Jahre: 10-25 g, 11-15 Jahre: 20-25 g.

Fertilität

Johnsen-Score

Für die Bewertung des Fertilitätsgrades an Hodenbiopsien hat sich der Johnsen-Score bewährt.

Es werden 50 Tubulus-Querschnitte ausgezählt und entsprechend Klassen in der Tabelle bewertet:


Score 1	Epithelfreie Tubuli
Score 2	Keine Samenzellen, nur Sertoli-Zellen
Score 3	Nur Spermatogonien
Score 4	Weniger als 5 Spermatozyten pro Tubulus
Score 5	Keine Spermatiden, nur Spermatozyten
Score 6	Weniger als 10 Spermatiden pro Tubulus
Score 7	Keine Spermien, nur Spermatiden
Score 8	Weniger als 10 Spermien pro Tubulus
Score 9	Desquamation/Desorganisation
Score 10	Regelrechte Spermiogenese

Das ausschlaggebende Entscheidungskriterium bei dieser Methode ist die Anzahl der am weitesten entwickelten Samenzellen in einem Tubulus. Von diesen 50 bildet man das arithmetische Mittel und erhält ein Ergebnis, das für den gesamten Hoden repräsentativ ist. In den USA werden für die Beurteilung der Fertilität lediglich drei Bewertungsgruppen verwendet:

Johnsen-Score 1-6: massive Reifungsstörung
Johnsen-Score 6-8: leichtere Reifungsstörung
Johnsen-Score 8-10: weitgehend normale Spermatogenese

HPV-Typen

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