Her2/neu

Her2 ist eine der typischen molekularbiologischen Abkürzungen, deren Herkunft sich meist kaum noch rekonstruieren lässt. Es steht für human epidermal growth receptor 2. Her2/neu ist ein membranständiger Rezeptor, der auf der Oberfläche von Tumorzellen überexprimiert werden kann. Der Rezeptor gehört zu den Tyrosinkinase-Rezeptoren, d.h. die intrazelluläre Domäne besitzt eine enzymatische Aktivität, die Phosphatgruppen an Tyrosinreste der intrazellulären Effektormoleküle koppelt (Tyrosinkinase-Aktivität). Her2/neu wird vom c-erbB2-Gen (c-erbB2 steht für cellular avian erythroblastosis homologue B2) kodiert und entspricht einem viralen Onkogenhomolog, das bei Vögeln eine Leukämie hervorruft.. Her2/neu-Überexpression in einem Mammakarzinom
Die häufigste (und fast alleinige) Ursache einer Her2/neu-Überexpression in Mammakarzinomen ist eine Vervielfältigung ( Gen-Amplifikation) des c-erbB2-Gens, d.h. das Gen liegt in mehr als 2 Kopien im Zellkern vor. Die c-erbB2-Amplifikation und die konsekutive Her2/neu-Überexpression ist mit einer schlechteren Prognose bei Mammakarzinomen assoziiert. Gleichzeitig stellt aber Her2/neu ein therapeutisches Zielprotein dar. Mit einem humanisierten Antikörper (d.h. einem Antikörper, der vom menschlichen Immunsystem nicht als körperfremd erkannt wird) gegen Her2/neu können überexprimierende Tumorzellen bekämpft werden. In der Tat stellen die Studien zur Behandlung mit dem Antikörper seit sehr langer Zeit die ersten Therapieergebnisse dar, die in einer verlängerten Überlebenszeit bei Mammakarzinomen resultierten. Zudem gibt es Studien, die bei Her2/neu-Überexpression ein längeres krankheitsfreies Überleben und eine längere Gesamtüberlebenszeit nach einer speziellen Chemotherapie zeigen.

Die Indikation für die Herceptin-Therapie ist auf stark überexprimierende Tumoren beschränkt, bei mäßig überexprimierenden Karzinomen muss eine entsprechende Genamplifikation nachgewiesen werden. Die Genamplifikation wird durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) dargestellt. Aufgrund der besseren Verfügbarkeit erfolgt der Her2/neu -Nachweis meist immunhistologisch. Die Färbung erfolgt mit einem Färbekit der Firma DAKO, der von der amerikanischen FDA als einziges immunhistologisches Verfahren zugelassen ist, aber auch ausgesprochen teuer ist. Trotzdem ist FISH die validere Methode, über die Behandlungsindikation zu entscheiden.

Auswertung

Das Färbeergebnis wird als vierstufiger Score von “0” bis “3+” mitgeteilt. Für den Score werden die

Stärke der Färbung,
die Anzahl der positiven Zellen und
die Qualität/Lokalisation des Signals bewertet.

Berücksichtigt werden ausschließlich Färbesignale der Zellmembran. Es wird dann zunächst entschieden, ob mehr oder weniger als 10% der Tumorzellen angefärbt sind. Jede Markierung, die weniger als 10% der Tumorzellen betrifft, wird als negativ (Score 0) bewertet. Ein weiteres übergeordnetes Kriterium bei der Auswertung ist, ob die Färbung die Zellmembran in der vollen Zirkumferenz markiert oder nur teilweise anfärbt. Schließlich wird die Färbeintensität bewertet. Der Entscheidungsbaum ist im Folgenden abgebildet. Zur Reduktion falsch positiver Ergebnisse ist der Score 3+ seit 2008 auf Fälle beschränkt, bei denen mindestens 30% der Zellen eine starke zirkumferentielle Anfärbung zeigen. Fälle mit 10 bis 30% stark positiver Zellen werden nach 2+ klassifiziert. Diese Änderung ist Teil der aktuellen S3-Leitlinien zum Mammakarzinom.

Schlussfolgerung:

3+

Bei entsprechender Indikation ist die Patientin/der Patient für eine Therapie mit dem Antikörper (Trastuzumab) geeignet.

2+

Bei entsprechender Indikation muss eine Gen-Amplifikation nachgewiesen werden. Bei Gen-Amplifikation ist eine entsprechende Therapie gerechtfertigt, sonst nicht.

1+ und 0

Eine Antikörper-Therapie ist nicht gerechtfertigt.

Bei einem negativem Ergebnis im Primärtumor sollte man auch Gewebe aus Metastasen oder dem Rezidiv gewinnen und untersuchen, insbesondere wenn sie metachron auftreten, denn diese könnten eine starke Überexpression aufweisen und mit der Herceptin-Therapie werden genau diese Tumormanifestationen behandelt. Dabei sollte auch bedacht werden, dass die Fluorezenz-in-situ-Hybridisierung sehr gut geeignet ist, auch an Feinnadelpunktaten aus einer Metastase eine Genamplifikation nachzuweisen.