Molekulare Achillesfersen des Mammakarzinoms

Bange, U et al. (2001): Molecular targets for breast cancer therapy and prevention. Nature Medicine 7: 548-552

Das Mammakarzinom gehört mit 30 % aller Karzinomerkrankungen zu den häufigsten malignen Erkrankungen und stellt trotz aller unbestreitbaren Fortschritte bei Diagnostik und Therapie eine immer noch hohe Herausforderung dar. Die chirurgische Therapie, mittlerweile überwiegend Brust erhaltend, die Strahlentherapie und Chemotherapie, und die Hormonantagonistentherapie gehören zum etablierten therapeutischen Instrumentarium.

Was wird in Zukunft als therapeutische Optionen zu erwarten sein?

Gibt es bald eine spezifischere Therapie-Möglichkeit?

Diese Fragen versucht der vorliegende Review zu beantworten. Eine spezifischere Therapie-Option beinhaltet zwangsläufig, dass die Zielstruktur als Protein oder Gen eng umschrieben ist und setzt deshalb voraus, dass einzelne Krebs verursachende oder fördernde Moleküle idendifiziert werden. Zu den ersten identifizierten Onkogenen gehört der Rezeptor für den epidermal growth factor (EGFR). Die Überexpression dieses Wachstumsfaktorrezeptors ist mit einer schlechten Prognose assoziiert und die Inhibition von EGFR hat in der Zellkultur Tumor hemmende Effekte.

Wenig später wurde wurde ein verwandter Rezeptor, Her2/neu (human EGF receptor 2) oder c-erbB2 kloniert und charakterisiert. Eine Amplifikation von c-erbB2 wird in 30% von Mammakarzinomen gefunden und ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Es besteht eine inverse Korrelation mit dem Östrogenrezeptorstatus. Die Her2/neu-Überexpression ist mit einem fehlenden Ansprechen der antiöstrogenen Therapie und (weniger eindeutig) der Chemotherapie korreliert. Ein gegen die extrazelluläre Domäne von Her2/neu gerichteter Antikörper (Herceptin, Trastuzumab) hat seit 1998 bereits Eingang in die Therapie gefunden. Der Antikörper hat Tumor hemmende Eigenschaften und verbessert in Kombnation die Wirkung der Chemotherapie. Präklinische Studien deuten auch auf eine verbesserte Wirkung von Tamoxifen und der Radiotherapie. Die Nebenwirkungen sind sehr milde.

Der Wirkmechanismus von Herceptin scheint neben der Auslösung einer Immunantwort und einer Verarmung der Tumorzelloberfläche an HER2/neu auch eine indirekte Hemmung des nachgeschalteten Signaltransduktionsweges zu sein:

Cyclin D1